Preguntas y Respuestas

Circadin^® 2 mg es una formulación de liberación prolongada con melatonina de la más elevada pureza (el mecanismo de liberación prolongada de Circadin^® se debe a una matriz polimérica). Está indicado para el insomnio primario, caracterizado por un sueño de mala calidad en pacientes de ≥ 55 años¹. La melatonina en Circadin^® es una molécula sintética, 100% igual a la molécula de melatonina humana (N-acetil-5-metoxitriptamina).

La melatonina es una hormona natural liberada por el organismo al atardecer y por la noche, señalizando “oscuridad”, que a su vez se asocia a somnolencia y al ciclo sueño-vigilia. Por lo tanto, la melatonina facilita la sensación de somnolencia e induce y mantiene el sueño. La melatonina es una neuro-hormona producida naturalmente, principalmente liberada por la glándula pineal al atardecer y por la noche^{1 2 3}. La melatonina señal de la ‘oscuridad’, que se asocia a sensación de somnolencia y a la regulación del ciclo sueño-vigilia^{1 2 3 4}.

Los niveles individuales de melatonina varían entre las personas; sin embargo, se ha determinado que personas en general sanas que padecen insomnio con frecuencia presentan concentraciones más bajas de melatonina en comparación con individuos que no tienen insomnio, y que la terapia con melatonina mejora los síntomas del insomnio⁵. Circadin^® es melatonina de liberación prolongada; aporta melatonina exógena a la melatonina endógena durante la noche, facilitando la sensación de somnolencia, la capacidad de quedarse dormido y mejora la calidad del sueño la funcionalidad durante el día¹.

Circadin^® es una formulación de liberación prolongada de melatonina, que evita el rápido aclaramiento dado que su liberación ocurre durante un período de tiempo extendido¹², imitando por lo tanto, los patrones fisiológicos de secreción de melatonina. La administración exógena de melatonina no afecta la secreción endógena de la misma¹⁴. Otras formulaciones de melatonina son de liberación inmediata – lo que significa que es rápidamente absorbida y metabolizada y tienen una vida media de depuración de unos 60 minutos¹⁵. Tras la administración oral de melatonina de liberación inmediata, las concentraciones pico en plasma son 5-10 veces mayores que los de Circadin^®, y se alcanzan en unos 50 minutos¹⁵, para luego caer rápidamente debido a que se metaboliza rápidamente en el hígado. La melatonina de liberación inmediata es rápidamente eliminada de la circulación. Las diferencias entre las formulaciones de liberación inmediata y prolongada se ejemplifican mejor por sus respectivos efectos sobre el ritmo de presión arterial. Circadin^® mejora el control de presión arterial nocturna, mientas que las formulaciones de liberación inmediata no son eficaces en este sentido¹⁶. A pesar de los beneficios comunes, el efecto que Circadin^® ejerce sobre la fase de latencia no es menor que el de la melatonina de liberación inmediata, ya que el cerebro es muy sensible a bajas dosis de melatonina al inicio de la noche^{17 11}.

En un estudio realizado en el Reino Unido para evaluar la eficacia y la seguridad de la melatonina en el tratamiento de pacientes con trastorno conductual del sueño REM mostró que Circadin^® es más eficaz que las preparaciones estándar de melatonina (Freeman A, Muza R, Leschziner G, et al. Sustained Release and Standard Preparation Melatonine for the Treatment of REM Sleep Behavioural Disorder. Sleep 2011; 34: A197-A198).

Circadin^® proporciona un sueño natural de buena calidad a los pacientes y además ofrece un tratamiento eficaz y bien tolerado para los problemas de sueño, a diferencia de los tratamientos antiguos con sedantes comunes.

Si el insomnio se deja sin tratar, se pueden generar distintos problemas de salud^{6 7}. Las investigaciones han mostrado que muchas personas que sufren de insomnio se niegan a tomar medicaciones que los ayuden a dormir ya que temen volverse dependientes a los efectos secundarios de la medicación. Por lo tanto, muchos pacientes, a pesar de que sufren las consecuencias del insomnio, por ejemplo, fatiga, baja funcionalidad diurna e inclusive ansiedad y depresión, no buscan ayuda médica, sino que adquieren diferentes especialidades farmacéuticas publicitarias (EFP) y plantas medicinales, e inclusive alcohol, que proporcionan una eficacia limitada como mucho^{9 10}.

Circadin^® reduce el tiempo necesario para quedarse dormido, mejora la calidad del sueño, la calidad de vida y el estado de alerta del día siguiente; además mantiene un perfil de seguridad muy bueno⁵, sin evidencias de generar dependencia.

Las recomendaciones contenidas en el resumen de las características del producto (RCP) indican: “La dosis recomendada es de 2 mg una vez al día, 1-2 horas antes de acostarse y después de la cena”¹.

En un estudio farmacocinético se sirvió la cena 1/2 hora antes de la administración de la medicación – la cena no era copiosa y contenía grasas. Se indicó a los pacientes que comieran ligero antes (30 minutes) de tomar Circadin^®. Si Circadin^® se toma con un estómago vacío, la liberación de melatonina será más rápida.

Circadin^® acorta la fase de latencia (tiempo necesario para dormirse)⁵⁷. Si bien los efectos de Circadin^® sobre la fase de latencia son comparables a los de los fármacos ‘z’²⁹.

Circadin^® no debe ser considerado un ‘hipnótico’ tradicional, ya que no deprime al SNC y no actúa sobre los mismos receptores, ocasionado menos efectos secundarios y mejorando la calidad del sueño en el tiempo. En coherencia con esto, Circadin^® no debe ser tomado ‘cuando sea necesario’, sino durante un período de 3-13 semanas¹.

El comienzo de la somnolencia ocurre 1–2 horas después de haber tomado el comprimido de Circadin^®1, debido al efecto inductor del sueño de la melatonina. Dado que la eficacia de Circadin^® se mide como mejora de la calidad, y no la cantidad de sueño; dicha mejoría no ha sido medida en función de resultados día a día, sino a partir de una situación inicial, después de 3 semanas y finalmente en algún momento antes de los 6 meses. Esto es similar en caso de otras enfermedadess, por ejemplo, depresión e hipertensión, para las cuales el efecto completo del tratamiento se espera después de varios días o semanas, a medida que el cuerpo se ajusta al tratamiento. Por lo tanto, se recomienda tomar Circadin^® a la misma hora todas las noches ininterrumpidamente durante 21 días⁵⁰. Los beneficios pueden ser mayores con un uso continuo de hasta 3 meses.

Es importante tener en cuenta que si bien históricamente el tratamiento del insomnio ha implicado lograr un efecto supresor rápido del SNC, usando para ello sedantes del SNC como benzodiacepinas o fármacos ‘z’, Circadin^® representa un nuevo paradigma en el tratamiento del insomnio, en donde el tratamiento del insomnio con baja calidad de sueño debe ser enfocado con la misma expectación de mejora gradual que muchas otras enfermedades, y no un rápido efecto de ’noqueo’.

La formulación de Circadin® libera melatonina gradualmente durante un período prolongado de 8-10 horas, con una vida media terminal (aparente) de entre 3,5–4 horas¹². La melatonina liberada es rápidamente metabolizada por el hígado (vida media 40–50 minutos)^{12 1}. El principal metabolito es 6-sulfatoximelatonina (6-SMT), que es inactivo y representa aproximadamente el 80% de la dosis excretada por la orina¹. La excreción de metabolitos finaliza en las siguientes 12 horas pos-ingestión¹².

Según la literatura, la administración de melatonina exógena no afecta la producción endógena de melatonina^{18 19 14}. Un estudio a largo plazo con Circadin^® de hasta 1 año, mostró que los ritmos de melatonina se conservan en pacientes inclusive hasta después de 6 meses de tratamiento²⁰.

La disminución en la producción de melatonina asociada a la edad, que se cree contribuye a la baja calidad de sueño, está bien documentada²¹. Además, ha sido demostrado que los ancianos que padecen de insomnio presentan niveles de melatonina inferiores a la de ancianos sin insomnio⁵. Sin embargo, las variaciones inter-individuales con niveles ‘normales’ de melatonina son amplias. Por lo tanto, la medición de melatonina no se considera relevante en la práctica clínica. La edad es un buen marcador alternativo de la deficiencia de melatonina para la población de pacientes con insomnio primario²².

Las benzodiacepinas han sido asociadas con insomnio de rebote, dependencia y reacciones neuropsiquiatrícas como hostilidad y depresión. Además, si bien logran que los pacientes puedan dormir, dichos hipnóticos perturban aún más la arquitectura y la estructura del sueño – principalmente reduciendo el ‘sueño profundo’ (fases 3 y 4 de NREM) y las fases REM del sueño^{36 37}, un fenómeno que puede alterar la consolidación de la memoria.

Además, el uso de hipnóticos sedantes ha sido asociado a accidentes de tránsito y mayor riesgo de caídas^{8 38}, particularmente entre la población anciana.

Circadin^® es bien tolerado y no se asocia a ninguno de estos efectoss secundarios. Además, Circadin^® acorta la fase de latencia en la misma medida que la mayoría de los fármacos ‘z’, pero, adicionalmente y a diferencia de las benzodiacepinas y los fármacos ‘z’, Circadin^® mejora el valor reconstituyente, lo que se traduce en una mejor calidad de sueño, comportamiento diurno y calidad de vida^{34 29 31 30}.

La suspensión de la BZD debe hacerse de forma gradual y bien controlada debido al riesgo de síntomas de abstinencia e insomnio de rebote. Circadin^® está indicado como monoterapia para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario caracterizado por una baja calidad de sueño en pacientes de ≥ 55 años.

Si el médico desea modificar el tratamiento de un paciente de BZD / fármaco ‘z’ a Circadin^®, la reducción de BZD / fármaco ‘z’ deberá hacerse de forma gradual⁵⁹. Es recomendable reducir la dosis de BZD / fármaco ‘z’ al 50% durante las primeras semanas, mientras se inicia la co-administración de Circadin^® y luego al 25% durante unas semanas más. El ajuste de la dosis y la duración del cambio deben realizarse bajo supervisión médica.

Segúnla Ficha técnica de Circadin^®, puede ocurrir una interacción farmacodinámica entre BZD / fármaco ‘z’ y Circadin®, en la cual Circadin^® incrementa los efectos hipnóticos de BZD / fármacos ‘z’¹. Por este motivo las dosis de BZD / fármaco ‘z’ deberá reducirse a un 50% de la dosis habitual durante las primeras semanas tras el inicio de la co-administración de Circadin^® a tiempo que se mantiene un buen sueño.

Circadin^® tiene un olor característico que se debe al excipiente natural usado en la formulación de liberación sostenida.

Actualmente Neurim está llevando a cabo un ensayo clínico fase III con Circadin-Pediátrico para el tratamiento de problemas de sueño en niños con trastorno generalizado del desarrollo (PDD) y enfermedades neurogenéticas.

Estudios de determinación de la dosis con Circadin^® indican que 2 mg de Circadin® proporcionan efectos beneficiosos a pacientes con insomnio de ≥ 55 años¹².

En ensayos clínicos de más de 12 meses de duración, Circadin^® se administraron dosis diarias de 5 mg sin que se modificara significativamente la naturaleza de las reacciones adversas¹. Según datos en la literatura, la administración de dosis diarias de melatonina de hasta 300 mg no ocasiona reacciones adversas de relevancia clínica¹. No se ha reportado ningún caso de sobredosis con Circadin^®1. Si ocurriese una sobredosis con Circadin^®, se debe esperar somnolencia¹. Se espera que la eliminación de la sustancia activa ocurra en las siguientes 12 horas pos-ingestión¹. No es necesario ningún tratamiento especial¹.

La formulación de liberación prolongada es necesaria para asegurar una acción continua de la melatonina durante toda la noche, imitando el patrón fisiológico del cuerpo; la melatonina de liberación rápida actuaría únicamente durante 2-3 horas.

Los niveles de melatonina durante la noche se aseguran mediante la continua producción y liberación de melatonina. Con el inicio de la noche, los niveles de melatonina incrementan; inclusive un pequeño aumento es suficiente para inducir fatiga en individuos sanos. A partir de ese momento se mantienen los niveles de melatonina durante el sueño, para luego disminuir al finalizar el período de sueño; de esta forma la melatonina actúa como una señal para toda la noche.

La melatonina exógena (liberación rápida / inmediata), a menos que se modifique a una formulación de liberación prolongada como Circadin^®, no proporcionará melatonina de forma continua durante toda la noche²³. La melatonina de liberación inmediata alcanza sus niveles máximos poco después de tomarse al comienzo de la noche y, debido a su corta vida media¹⁵, los niveles de melatonina se reducirán poco después. De esta forma, en la última parte de la noche, la melatonina de liberación inmediata habrá sido eliminada del organismo. Por otra parte, no se ha desarrollado un programa de desarrollo clínico minucioso que demuestre los efectos de las formulaciones de melatonina de liberación inmediata sobre la calidad del sueño, el estado de alerta matutino, la calidad de vida y la seguridad del paciente.

Circadin^®, con su formulación de melatonina de liberación prolongada, elude la depuración rápida y proporciona un perfil en sangre muy cercano a una liberación fisiológica normal²⁴. Su eficacia y perfil han sido extensamente estudiados en ensayos clínicos.

Machacar un comprimido de Circadin^® no dañará al ingrediente activo (melatonina). Al machacar un comprimido de Circadin^® no existe preocupación en relación a la seguridad, sin embargo afectará las propiedades de liberación prolongada del producto.

La matriz del comprimido mantiene sus propiedades de liberación prolongada mientras se ingiera completa. Las propiedades de liberación prolongada se mantendrán hasta cierta medida inclusive si el comprimido se divide en dos o en cuatro. Si se aplasta, la melatonina será liberada de forma similar a como lo haría una formulación de liberación inmediata. Según la Ficha técnica del producto, los comprimidos deben tragarse enteros para aprovechar las propiedades de liberación prolongada en su totalidad¹.

El efecto del alcohol sobre Circadin^® no ha sido formalmente estudiado. Datos en la literatura indican que el alcohol inhibe directamente la función de la glándula pineal (secreción endógena de melatonina)²⁵. El consumo de alcohol no está recomendado con Circadin^® ya que reduce la eficacia del mismo sobre el sueño¹. A medida que el alcohol es eliminado del organismo a una tasa de aproximadamente una unidad por hora, una unidad de alcohol (por ejemplo, una copa de vino) que haya sido tomada a las 6 pm, teóricamente debería ser eliminada del cuerpo y por lo tanto incapaz de interaccionar con Circadin^® tomado a las 9 pm. Sin embargo, el metabolismo difiere entre individuos, por lo que no puede hacerse una recomendación en firme respecto al consumo de alcohol previo uso de Circadin^®. Aunque la eficacia de Circadin^® pudiese disminuir si se toma con alcohol, no hay ninguna preocupación con respecto a su seguridad en lo que a una interacción entre Circadin^® y alcohol se refiere. Particularmente, no existe ningún efecto supresor del SNC como consecuencia de la interacción entre Circadin^® y BZD¹.

Circadin^® aumenta los niveles de melatonina en el cuerpo¹. Con la edad hay un disminución general en la producción de melatonina^{26 21 27}. Además, se ha mostrado que las personas que padecen insomnio producen menos melatonina que individuos sin insomnio de cualquier grupo de edad⁵. Por lo tanto, la alteración en la producción de melatonina por causa de la edad puede ser la causa del insomnio.

Personas con insomnio y ≥ 55 años fueron incluidos en ensayos clínicos, ya que teóricamente producen menos melatonina (por edad y por insomnio); hipotéticamente este grupo es el que más se favorecería de una terapia con Circadin^®1. Dada la gran variabilidad inter-individual de niveles fisiológicos ‘normales’ de melatonina entre (y dentro) los grupos de edad, los pacientes más jóvenes con insomnio podrían también beneficiarse de Circadin^®. En ensayos clínicos en los que se evaluó la seguridad de Circadin^®, se administró Circadin^® a pacientes con edades comprendidas entre 20-80 años durante 6 y 12 meses^{11 20}.
Sin embargo, la indicación actual para Circadin^®, según se indica en el resumen de las características del producto, es para personas de ≥ 55 años de edad¹. Los médicos deberán hacer su propio juicio clínico, siempre consultando al paciente, con respecto a recetar Circadin^® a adultos más jóvenes con insomnio.

Circadin^® proporciona a los pacientes un sueño natural de buena calidad, ofreciendo un tratamiento eficaz y seguro a los problemas de sueño, a diferencia de otros tratamientos sedantes comunes más antiguos (como Zolpidem). La calidad del sueño, inclusive más que el tiempo de latencia, afecta al estado de alerta matutino y la calidad de vida de los pacientes. Circadin^® es el único medicamento para el sueño que mejora la calidad del sueño y la funcionalidad diurna.

La formulación patentada de Circadin^® imita el perfil natural de melatonina, liberándola de forma gradual durante un período de entre 8-10 horas, lo que conlleva a un sueño restaurador y natural. Los pacientes obtienen una buena calidad de sueño, mejorando por lo tanto su comportamiento diurno sin la sensación residual a la mañana siguiente ocasionada por los viejos hipnóticos. Circadin^® no es un hipnótico depresor del SNC y no se une a receptores GABAA, asociado a efectos ansiolíticos, miorrelajantes y amnésicos.

Además del riesgo de dependencia, se ha asociado a los fármacos ‘z’, como Zolpidem y Zopiclone, con efectos sedativos, notable insomnio de rebote, comportamientos nocturnos extraños, trastornos de la memoria anterógrada e incremento en el riesgo de caídas^{8 32 33}. Contrariamente, Circadin^® no causa alteraciones de las habilidades cognitivas ni efectos negativos sobre la vigilancia la mañana siguiente^{34 35}. De hecho, ensayos clínicos han mostrado que Circadin^® mejora el estado de alerta y el comportamiento de la mañana siguiente^{30 31 12}. Circadin^® no altera la arquitectura del sueño y no existen evidencias de aumento del riesgo de caídas, dependencia, o efectos de rebote o abstinencia^{34 31 30}. Además, Circadin^® acorta la fase de latencia en la misma medida que los fármacos ‘z’^{34 30 29}. A diferencia de Zolpidem y de otros hipnóticos, Circadin^® mejora la calidad del sueño, el comportamiento diurno y la calidad de vida^{30 31 34 12}.

Es importante tener en cuenta que los efectos adversos siempre son reportados, independientemente de si existe una relación causal con el tratamiento. Durante el programa de desarrollo clínico, que incluyó estudios abiertos a largo plazo, los pacientes fueron tratados durante más tiempo con Circadin^® que con placebo. Debido a esto, las tasas de efectos adversos han sido medidos en los pacientes durante semanas, para permitir comparaciones directas entre Circadin^® y placebo. Según el índice de pacientes con efectos adversos por cada 100 pacientes-semanas en ensayos clínicos, la tasa de efectos adversos fue inferior en pacientes tratados con Circadin^® en comparación con los que recibieron placebo (3,17 con Circadin^® en comparación con 8,21 con placebo)¹. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea, faringitis, dolor de espalda y astenia, clasificados como comunes por la definición MedDRA (es decir, con una frecuencia = 1/100 a < 1/10)¹, en los grupos tratados con Circadin^® y con placebo¹². Es curioso que un tratamiento activo genere una menor tasa de efectos secundarios en comparación con el placebo, pero podría explicarse considerando que el insomnio no tratado (grupo placebo) se asocia a muchos ‘efectos adversos’.

Se ha observado que el tratamiento con Circadin^® ejerce efectos positivos sobre varios parámetros, manteniéndose su seguridad con el uso a largo plazo. Esta es la razón por la cual Circadin^® es el único medicamento para el insomnio que puede usarse durante 13 semanas.

El tratamiento con Circadin^® durante 13 semanas asegura un efecto continuo de Circadin^® durante ese periodo. Sin embargo, Circadin^® es un tratamiento sintomático. Tras la interrupción del tratamiento con Circadin^®, los efectos beneficiosos se mantienen durante cierto tiempo antes de que las variables del sueño (tiempo a inicio del sueño, calidad del sueño, etc.) gradualmente regresen a los niveles previos al tratamiento¹². Parar el tratamiento con Circadin^® no causa insomnio de rebote^{12 31 49 56}. El tratamiento puede volver a iniciarse si los síntomas de insomnio recurren.

En 2011 se publicó un estudio cuyos resultados apoyan la eficacia y seguridad de Circadin^® en pacientes con insomnio primario con edades comprendidas entre 20-80 años bajo terapia continua durante 6-12 meses. La interrupción de Circadin^®, inclusive después de 12 meses, no se asoció a eventos adversos, síntomas de abstinencia o supresión de la producción endógena de melatonina; contrariamente, se observaron beneficios residuales²⁰.

Estudios abiertos, de doble ciego, largo plazo y controlados por placebo en pacientes con edades comprendidas entre 20-80 años²⁰ y 18-80 años^{49 11} han mostrado que no existen problemas particulares de seguridad en los tratamiento con Circadin^® de 6-12 meses de duración para cualquier grupo de edad. La eficacia se mantuvo sin desarrollo de tolerancia.

Al final del período de tratamiento, el médico deberá reevaluar la necesidad de tratamiento.

No hay experiencia en el uso de Circadin^® en pacientes con disfunción hepática¹. El metabolismo de melatonina disminuye en pacientes con deterioro de la función hepática; dichos individuos tienen niveles notablemente elevados de melatonina endógena durante el día debido a la disminución de la depuración¹. Por lo tanto, el uso de Circadin® no se recomienda en pacientes con disfunción hepática¹.
El efecto de cualquier estadio de insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la melatonina no ha sido estudiado¹. Se deben tomar precauciones al administrar melatonina a este tipo de pacientes¹.

Circadin^® es principalmente metabolizado por las enzimas hepáticas CYP1A1, CYP1A2 y posiblemente CYP2C19, que se piensa es el menos relevante^{1 12}. Otros medicamentos metabolizados por estas enzimas pueden interferir con el metabolismo de Circadin^® y viceversa. El ISRS fluvoxamina inhibe a la CYP1A2, inhibiendo por lo tanto el metabolismo de Circadin^® e incrementando los niveles de melatonina¹. Por lo tanto, esta combinación debería evitarse¹. Escitalopram y citalopram son metabolizados por CYP2C19^{39 40}. Una interacción con Circadin^®, en la que la concentración de cualquiera de los medicamentos puede incrementar, es hipotética pero no puede descartarse. En un estudio se administraron 20 mg de fluoxetina y 5 mg Circadin^® a cada paciente y “no se observaron efectos adversos particulares a causa de la combinación de fluoxetina y la liberación lenta de melatonina” (Dolberg et al. Am J Psychiatry 1998).

Se llevaron a cabo dos estudios de largo plazo de 5 y 6 meses en pacientes afectos de diabetes tipo II con insomnio (NEU 951005; NEU 951005a). No se detectaron problemas de seguridad con Circadin^® en tratamientos a largo plazo (6-meses) en pacientes con diabetes tipo II. Además, se encontraron efectos positivos en la disminución de los niveles de HbA1C frente a los valores iniciales¹².

Todos los ensayos clínicos con Circadin^® incluyeron pacientes con hipertensión y/o enfermedades cardiovasculares, dado que la población de pacientes con insomnio está bastante enriquecida con este tipo de comorbilidades⁴¹.

En un estudio con pacientes que sufrían hipertensión nocturna, Circadin^® logró mejorar la presión arterial nocturna de forma significativa⁴²; en un metanálisis para el que se utilizaron estudios publicados, se observó que sólo preparaciones de melatonina con control de liberación ejercían efectos positivos sobre la hipertensión nocturna, mientras que las formulaciones de liberación rápida no eran eficaces¹⁶. La disminución de la hipertensión nocturna es de gran relevancia para prevenir morbilidad cardiovascular y cerebrovascular.

Estudios abiertos a largo plazo han mostrado que no existen problemas particulares de seguridad asociados a tratamientos de 12 meses²⁰. Un estudio a largo plazo controlado con placebo con pacientes de edades comprendidas entre 18-80 años mostró un buen perfil de seguridad en todos los grupos de edad^{49 56}. Sin embargo, es recomendable vigilar de forma continua la eficacia y seguridad del tratamiento con Circadin^® independientemente de por cuanto tiempo el paciente sea tratado con Circadin^®. La compañía recibió informes de pacientes que fueron tratados con Circadin^® durante períodos más largos con buenos efectos y sin problemas de seguridad.

Circadin^® es el primer producto con melatonina totalmente desarrollado y autorizado por las autoridades regulatorias, pero su uso no está indicado en niños¹. Ninguna otra formulación con melatonina ha sido aprobada para su uso en niños en la UE ni en ninguna otra parte del mundo.

A pesar de esto, los productos con melatonina – tanto de liberación inmediata y Circadin^® – han sido usados en el ámbitos clínico para tratar trastornos del ciclo sueño-vigilia en niños con dificultades de desarrollo neuronal^{22 43 44 45 46}.

Varios estudios publicados han investigado el uso de Circadin^® y melatonina de liberación inmediata en niños^{45 46 47}. A pesar de los distintos trastornos subyacentes en los niños y el uso concomitante de varios medicamentos, la mayoría de los estudios son positivos y los padres comunicaron mejoría del sueño y salud de los niños, con pocos eventos adversos^{45 46 47}. Los problemas de mantenimiento del sueño en niños se abordan mejor con formulaciones de liberación prolongada. Circadin^® es recomendado como primera línea de tratamiento a niños con trastornos de desarrollo neuronal en Noruega, Islandia y Finlandia.

Resumiendo, ningún producto con melatonina está indicado para niños, pero los productos con melatonina siguen siendo muy utilizados clínicamente para el tratamiento de trastornos del ciclo sueño-vigilia en el desarrollo neuronal. Circadin^® es el único producto de calidad farmacéutica con melatonina, por lo que es una fuente de melatonina bien estudiada y segura, en comparación con otros productos con melatonina no controlados.

En algunos países el triángulo rojo es un requisito regulatorio que debe colocarse en la estuche/etiqueta de todos los medicamentos para inducir el sueño como forma de advertencia de que el fármaco no debe tomarse si el paciente está conduciendo un vehículo u otro tipo de maquinaria, debido a sus efectos sedantes⁴⁸.

La liberación de la melatonina de Circadin® es más rápida si el comprimido se toma con el estómago vacío⁴⁸.

Si Circadin^® se toma por la mañana, la persona se sentirá soñolienta. Además, si se toma regularmente por las mañanas, Circadin^® podría cambiar el ritmo circadiano. Aparte del efecto soporífero, la melatonina exógena puede afectar el sueño mediante una acción de restablecimiento de fase del reloj biológico. La administración de melatonina adelantó el sueño en pacientes con síndrome de la fase del sueño retrasada y sincronizó el sueño a los ciclos día-noche en individuos ciegos⁴⁶. Dichos efectos por lo general son buscados por los trabajadores de turnos y viajeros con desajustes de horario. Para el tratamiento del insomnio, los pacientes deben tomar Circadin^® únicamente por la noche¹.

En el estudio clínico Neurim V, los pacientes fueron tratados con Circadin^® hasta un máximo de 12 meses¹². En el ensayo clínico NEU 951003, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a tomar Circadin^® o placebo durante 6 meses; el tratamiento se continuó posteriormente hasta los 12 meses²⁰. Para algunos pacientes, la duración total del tratamiento fue de 18 meses.

En un estudio a largo plazo con Circadin^® en el cual la duración del tratamiento varió entre 6-72 meses e incluyó 88 niños (de edades comprendidas entre 5-15 años) con trastornos del desarrollo neuronal, la eficacia y seguridad de Circadin^® fue confirmada⁵⁸.

Circadin^® ha sido desarrollado para el insomnio y no ha sido estudiado para desajustes de horario. Sin embargo, una revisión Cochrane (Herxheimer y Petrie, 2002) demostró que la melatonina tiene un efecto positivo en el tratamiento de síntomas de desajuste de horario⁵⁰. En un estudió (Suhner et al., 1998) se mostró que la formulación de melatonina de liberación lenta era menos eficaz que la melatonina de liberación inmediata⁵¹, pero estudios recientes han mostrado que las formulaciones de liberación rápida y controlada son igualmente potentes en cambiar las fases⁵².

Concluyendo, Circadin^®, al igual que la melatonina natural, tiene un efecto sobre el reloj endógeno⁵³. Sin embargo, no se ha realizado ningún estudio clínico sobre el efecto de Circadin^® sobre el desajuste horario.

Circadin^® aumenta los niveles de melatonina, facilitando el inicio y una buena calidad de sueño^{31 30}. Sin embargo, a diferencia de los medicamentos supresores del SNC (BZD y fármacos ‘z’) e igual a los tratamientos en otras enfermedades (por ejemplo, depresión), se espera que el efecto sobre la calidad del sueño sea mayor transcurridos unos días. Por lo tanto, la eficacia de Circadin^® se midió al inicio y luego transcurridos 21 días. Se recomienda la toma de una serie de 21 comprimidos de Circadin^® y no ‘cuando sea necesario’¹.

El tratamiento puede continuarse, con beneficios añadidos, hasta un máximo de 13 semanas ininterrumpidas. Actualmente, la información de prescripción y los datos clínicos no apoyan tratamiento más largos, ya que todas las fases controladas por placebo de los estudios clínicos con Circadin^® han durado entre 3 semanas hasta un máximo de 6 meses^{31 30 1}. De forma similar, BZD y los fármacos ‘z’ están indicados durante un perído de entre 2–4 semanas. Estudios abiertos a largo plazo con Circadin^® han mostrado que no hay problemas de seguridad asociados a tratamientos de 6 e inclusive 12 meses^{12 49 11 20}. Después de una de 21 días, se deben evaluar los beneficios del tratamiento en el paciente y la necesidad de continuar con la medicación. El tratamiento durante un período superior a 13 semanas – continuadas o en series de 13 semanas – es una decisión a ser tomada por el médico tratante, siempre consultando previamente al paciente y tomando en cuenta el beneficio del tratamiento y el potencial riesgo del mismo.

Circadin^® no contiene ingredientes de origen animal (contiene pequeñas cantidades de lactosa monohidrato, utilizada en la formulación de Circadin^®)^{1 12}.

No, Circadin^® no contiene gluten.

Circadin^® (melatonina de liberación prolongada) es el primero de una nueva clase de fármacos para el insomnio, activadores de receptores de melatonina, aprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos. Circadin^® ha sido usado en múltiples ensayos clínicos, mostrando eficacia estadísticamente significativa y clínicamente relevante sobre los parámetros del insomnio.

Los suplementos dietéticos con melatonina y las preparaciones farmacéuticas con melatonina no son considerados especialidades farmacéuticas; estos productos no están regulados por las autoridades sanitarias y no han sido adecuadamente probados en estudios clínicos controlados, su seguridad no ha sido comprobada y el consumidor no tiene garantías de su calidad.

Circadin^® es una formulación de liberación prolongada con un perfil de secreción único que imita la secreción fisiológica y el perfil de melatonina, permitiendo el mantenimiento de la arquitectura natural del sueño. Los suplementos dietéticos con melatonina y las preparaciones farmacéuticas con melatonina son productos de liberación inmediata y no han probado ser eficaces y seguros en el insomnio.

Es común asumir que el insomnio es un síntoma de, o secundario a, otras causas. En efecto, a menudo este es el caso, y el tratamiento adecuado implica identificar la causa subyacente. Sin embargo, el insomnio primario si existe; se define en el ICD-10 y DSM-IV como la falta de sueño no atribuible a causas médicas, psiquiátricas o medioambientales^{54 55}. Se puede discutir que un proceso de condicionamiento, por causas médicas o psicosociales estresantes, preceden al desarrollo del insomnio. Sin embargo, debido al condicionamiento, el insomnio puede persistir inclusive si el causante del estrés desaparece. Por ejemplo, una persona que pierde su empleo puede presentar ansiedad y desarrollar insomnio; la persona permanece más tiempo en la cama; la cama empieza a asociarse con el estrés de intentar quedarse dormido; este condicionamiento continúa inclusive después de que el problema del empleo se haya resuelto. Cuando se descartan otras causas del insomnio, el insomnio primario se caracteriza ya sea por problemas para quedarse dormido, mantenerse así o por un sueño que no es revitalizante. El insomnio puede asociarse a varias comorbilidades, hipertensión, diabetes, etc., que no se consideran causantes del trastorno del sueño⁴¹.

Es importante diferenciar entre dichas características, ya que el tratamiento adecuado puede ser diferente. Con frecuencia se ignora que un sueño no revitalizante (de baja calidad) es independiente del número de horas que el individuo permanece dormido. Una persona puede permanecer las 7–8 horas ‘normales’ dormido y despertarse de todas formas sin sentirse descansado. El tratamiento de este tipo de insomnio es importante, ya que se asocia a fatiga, baja funcionalidad en las actividades diurnas, depresión y ansiedad. Circadin^® está aprobado para el tratamiento del insomnio caracterizado por una baja calidad de sueño¹. Además, Circadin^® mejora la fase de latencia^{1 30 34}. Dichas características, junto con su favorable perfil de seguridad, en comparación con las BZD y los fármacos ‘z’, deberían posicionar a Circadin^® como el tratamiento de primea elección en los casos de insomnio primario.

En pacientes que no pueden quedarse dormidos por causa de la agitación o la angustia, es importante evaluar si dicha condición es transitoria o crónica, y por otra parte si la persona afectada también sufre de una baja calidad de sueño. Si bien Circadin^® acorta la de latencia en la misma medida que los fármacos ‘z’^{34 29}, Circadin^® no está indicado para el tratamiento del insomnio transitorio¹ y no posee un efecto de sedación inmediato (‘de noqueo’). Además, Circadin^® debe tomarse durante un período de 21 días, y no ‘cuando sea necesario’ ya que la estabilización del reloj del organismo requiere de cierto tiempo.